Von Steffen Schmidt
15.09.2012

Eiweißkarten der Zellen aus dem Automaten

Deutscher Physiker revolutioniert die Erforschung der Bausteine des Lebens

Als US-Forscher 1990 das Humangenomprojekt anschoben, versprachen sich sowohl Genetiker als auch Mediziner von der Kenntnis des kompletten Erbguts des Menschen baldige Durchbrüche bei bis dato unheilbaren Krankheiten. 2001 stellten zwei internationale Teams die praktisch vollständige Karte aller menschlichen Gene vor. Doch obwohl in den vergangenen 20 Jahren immer wieder Meldungen über dieses oder jenes Krebsgen und andere Krankheitsgene durch die Medien geisterten, blieb der große Durchbruch aus. Sieht man einmal von der üblichen Übertreibung ab, die heutzutage nötig scheint, um überhaupt die nötigen Forschungsmittel zu mobilisieren, gibt es für die Diskrepanz zwischen den Hoffnungen von 1990 und der Ernüchterung heute einen handfesten sachlichen Grund: Mit dem Abschluss des Genomprojekts besaßen die Genetiker zwar ein »Buch« mit dem vollständigen Bauplan des menschlichen Körpers, sie kannten auch die »Buchstaben« (die paarweise koppelnden Basen der DNA), doch sie wussten nur bruchstückhaft, was der »Text« bedeutet. Auf den zweimal 23 Chromosomen in all unseren Zellen finden sich überall die gleichen rund 20 000 Gene, dazu eine Unmenge von DNA, die keinen speziellen Bauplan enthält. Dem stehen aber mehr als 200 000 verschiedene Eiweiße im ganzen Körper gegenüber. Denn in den einzelnen Zelltypen werden jeweils nur einige der Gene tatsächlich in Eiweiße (Proteine) umgesetzt. Die wiederum werden je nach Stoffwechselsituation umgebaut, sodass eine Zelle während des Essens etwa ganz andere Proteine enthält als etwa im Schlaf. Auch Krankheiten verändern Menge und Typ der Proteine in Zellen. Deshalb begann man gleich nach Abschluss des Humangenomprojekts mit einem Human-Proteom-Projekt. Das Proteom ist das Gegenstück zum Genom - die Gesamtheit der Proteine im Körper.

Doch in den ersten zehn Jahren lief das recht schleppend. Die technischen Mittel mussten zum Teil erst entwickelt werden. Denn Proteine sind oftmals riesige Moleküle aus zehntausenden Atomen, die überdies komplexe räumliche Strukturen aufweisen.

Eine der heute für die Proteom᠆analyse genutzten Techniken - die sogenannte Massenspektrometrie - perfektionierte der Physiker Matthias Mann, heute Direktor am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried bei München. Deshalb ist Mann inzwischen der meistzitierte Autor in der Proteomforschung und bekam in diesem Jahr gleich vier renommierte Wissenschaftspreise, zuletzt in dieser Woche den Ernst-Schering-Preis.

In die Biologie kam Mann 1984 durch die Begegnung mit dem US-Chemiker John Fenn. Der arbeitete gerade an einem Verfahren der Massenspektrometrie, um Eiweißmoleküle zu messen. Dieses Verfahren wird seit rund 100 Jahren in der Analytik genutzt, um feinste Spuren von Substanzen zu finden. Dazu wurde ursprünglich das zu untersuchende Gemisch verdampft, ionisiert und anschließend in einem elektrischen Feld beschleunigt. Wenn man die geladenen Teilchen dann mit einem Magnetfeld ablenkt, ist die Ablenkung abhängig von Masse und Ladung des ionisierten Atoms bzw. Moleküls. Dadurch kann man diese genau nach Typ »sortieren«.

Bei den Proteinen gibt es da ein Problem: »Wenn Sie Eiweiß erhitzen, geht es einfach kaputt. Zu Gas wird es nie«, erklärt Mann. Fenn, bei dem er an der Yale University in den USA promovierte, hatte eine Lösung. Die Eiweiße wurden mit einem speziellen Lösungsmittel verrührt, die Lösung durch eine feine Düse gesprüht und dabei elektrisch aufgeladen. Das Lösungsmittel verdampfte und die Proteinmoleküle flogen geladen weiter. Allerdings war unklar, wie stark die einzelnen Moleküle geladen sind. Wie Fenn, der 2002 den Chemie-Nobelpreis für das Verfahren bekam, in seiner Nobelpreisrede berichtete, entwickelte sein Doktorand Mann dafür einen Algorithmus, mit dem ein verlässlicher Mittelwert berechnet werden konnte.

Die damals noch raumfüllenden, millionenteuren Geräte sind inzwischen auf Kühlschrankgröße geschrumpft und ihr Stückpreis liegt heute laut Mann bei 400 000 Euro. Auch die Analysetechnik wurde weiter verfeinert.

In Martinsried, wo heute 12 Spektrometer laufen, werden die zu untersuchenden Zellen zuerst zerkleinert, dann die Eiweiße mit einem speziellen Enzym in kleinere Eiweißbausteine (Peptide) zerlegt und mittels Chromatographie nach Größe sortiert. Die einzelnen Fraktionen werden dann mit dem Massenspektrometer gemessen. Ein Computerprogramm gleicht die Messungen mit einer Datenbank ab, sodass den Molekülgewichten die jeweiligen Aminosäurefolgen zugeordnet werden können. Zehn Peptide pro Sekunde misst jedes Gerät.

Das erste Lebewesen, dessen Proteom Manns Team so komplett ermittelte, war 2008 die Bäckerhefe - mit 4400 Proteinen noch einigermaßen überschaubar. Inzwischen wurden auch bereits 10 000 der geschätzten 12 000 Proteine in einer viel untersuchten Krebszelle, der sogenannten HeLa-Zelle, gefunden. In der Zukunft sieht Mann seine Technik in der Typisierung von Krebszellen, um herauszufinden, welche Therapie jeweils Erfolg versprechend ist.

Die routinemäßige Suche nach typischen Krebsproteinen im Blut hält der Forscher aber für ferne Zukunftsmusik. Doch seine Technik könnte schon in naher Zukunft weniger verlässliche Nachweisverfahren in Medizinlabors ersetzen.