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Das Uhrwerk der Zellen

Der Nobelpreis für Physiologie und Medizin geht an drei US-amerikanische Chronobiologen. Von Martin Koch

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Der Mensch ist ein Zeitwesen. Ohne zeitliche Ordnung wäre unser Leben nur eine strukturlose Häufung von Ereignissen. Und das gilt nicht nur für die äußere Zeitgebung, die vor allem durch die Uhren in unserer Umgebung bestimmt wird. Bis tief in die Zellen hinein hat sich die Zeit eingegraben. Das heißt, überall in unserem Körper ticken biologische Uhren, die für einen rhythmischen und damit reibungsfreien Ablauf physiologischer Prozesse sorgen. Zum Beispiel für den Wechsel von Wach- und Schlafphasen, der zu den sogenannten circadianen Rhythmen zählt, die eine Periodenlänge von ca. 24 Stunden aufweisen. Aber auch an der Regulierung von Blutdruck und Körpertemperatur sowie der Ausschüttung von Hormonen ist unsere innere Uhr maßgeblich beteiligt.

Über einen endogenen Zeitmesser verfügen aber nicht nur Menschen oder Tiere. Bereits im 18. Jahrhundert hatte der französische Astronom Jean Jacques d'Ortous de Mairan beobachtet, dass einige Pflanzen, zum Beispiel Mimosen, ihre Blätter im Hellen auseinanderklappen und im Dunkeln zusammenlegen. Als er die Pflanzen länger im Dunkeln stehen ließ, öffneten sie ihre Blätter trotzdem. Sie verfügten offenbar über eine biologische Uhr, deren Funktion dem Forscher freilich verborgen blieb. Mit heutigem Wissen würde man hier sofort an eine genetische Steuerung denken. Die Aufklärung jenes Mechanismus ist das Verdienst der diesjährigen Nobelpreisträger für Medizin: Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash und Michael W. Young. »Sie haben gezeigt, wie Pflanzen, Tiere und Menschen ihren biologischen Rhythmus so anpassen, dass er mit dem Tag-Nacht-Rhythmus der Erde übereinstimmt«, erklärte das Nobel-Komitee am Karolinska Institut in Stockholm zur Begründung seiner Entscheidung.

Als Modellorganismus wählten Hall und seine Kollegen die Fruchtfliege (Drosophila melanogaster). In deren Erbgut isolierten sie 1984 ein Gen, das den biologischen Tagesrhythmus kontrolliert und daher die Bezeichnung »period« erhielt. Ist dieses Gen mutiert, geht bei den Insekten auch die innere Uhr falsch. Manche Fruchtfliegen leben hiernach so, als hätte der Tag nur 19 Stunden, bei anderen scheint er auf eine Länge von 28 Stunden ausgedehnt zu sein.

In späteren Untersuchungen fanden Hall und Rosbash heraus, dass das period-Gen für ein Protein namens PER kodiert, welches sich über Nacht in den Zellen ansammelt und tagsüber wieder abgebaut wird. Hierbei handelt es sich um einen negativ rückgekoppelten Prozess. Das heißt, befindet sich in der Zelle genug PER, wird das weitere Ablesen des period-Gens blockiert. Erst wenn das Protein abgebaut ist, startet seine Produktion erneut. Dieses Auf und Ab vollzieht sich im Tagesrhythmus von 24 Stunden. Es ist also letztlich ein Netzwerk aus Genen und Proteinen, das, vom Gehirn kontrolliert, für ein konstantes Ticken der inneren Uhr sorgt, und zwar weitgehend unabhängig von äußeren Einflüssen. Das erkennt man gut am Jetlag, auch Zeitzonenkater genannt. Denn nach Überfliegen mehrerer Zeitzonen ist die innere Uhr eines Menschen mit der neuen Ortszeit nicht mehr synchron. Dieser Zustand währt einige Tage, dann allerdings passt sich die innere Uhr der neuen Ortszeit an.

Störungen der circadianen Rhythmen gibt es beim Menschen zuhauf. Die US-Amerikanerin Betsy Thomas zum Beispiel ist regelmäßig um drei Uhr morgens hellwach und am späten Nachmittag so müde, dass sie alsbald ins Bett geht. Erstaunlich ist: Auch bei rund 20 ihrer Verwandten - verteilt über vier Generationen - wurde Ähnliches beobachtet. Das deutet auf eine erbliche Grundlage hin. Tatsächlich konnten Wissenschaftler der University of Utah nachweisen, dass das period-Gen bei Betsy Thomas mutiert ist. Nicht aber bei anderen extremen Frühaufstehern. Offenkundig wird unsere innere Uhr nicht nur von einem Gen gesteuert.

1994 lieferte Young hierfür eine Bestätigung. An der Rockefeller University in New York, wo er bis heute arbeitet, identifizierte er zwei weitere Gene, die den circadianen Rhythmus beeinflussen, und gab ihnen die Bezeichnungen »timeless« und »doubletime«. Das von timeless kodierte Protein TIM bindet an das Protein PER, und erst dieser Komplex ist fähig, in den Zellkern einzudringen, wo er bei Bedarf die Ablesung des period-Gens und damit die weitere Produktion von PER stoppt. Dagegen übt das Genprodukt von doubletime die Funktion einer Bremse aus, die verhindert, dass die innere Uhr zu schnell tickt.

Wie das Karolinska Institut in dieser Woche erklärte, hätten die Forschungen der drei Preisträger auch erhebliche medizinische Relevanz. Für das gesundheitliche Wohlbefinden eines Menschen sei es etwa ratsam, im Leben nicht permanent die inneren biologischen Rhythmen zu missachten. Wer zum Beispiel die Gewohnheit hat, relativ spät am Abend noch eine kohlenhydratreiche Mahlzeit zu sich zu nehmen, muss sich nicht wundern, wenn er relativ schnell an Gewicht zulegt. Auch eine permanente Störung des Schlafrhythmus, wie sie etwa bei Schichtarbeitern auftritt, kann den Stoffwechsel nachteilig beeinflussen. Mitunter wird sogar behauptet, dass ein Leben wider die innere Uhr das Risiko für bestimmte Krankheiten erhöhe. Von Diabetes, Krebs und Alzheimer ist hier die Rede. Wie weit das zutrifft, bleibt in künftigen Studien zu klären. Überlegungen gehen auch dahin, die neuen Erkenntnisse der Chronobiologie in der Tumorbehandlung zu nutzen. »Wenn wir den Rhythmus der Zellteilung besser verstehen, können wir Medikamente gezielter einsetzen«, meint Henrik Bringmann vom Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie.

Das Nobelkomitee konnte zunächst nur zwei der diesjährigen Preisträger am Telefon erreichen: Hall, der an der University of Maine arbeitet und auf einem Biobauernhof lebt, sowie Rosbash von der Brandeis University in Waltham. Letzterer nahm die Nachricht im Schlafanzug entgegen und wollte sie anfangs nicht glauben: »Sie nehmen mich auf den Arm.« Er sei atemlos gewesen, im wahrsten Sinne des Wortes, erzählte er später. »Meine Frau sagte: ›Bitte atme!‹. Ich habe keine Luft mehr bekommen.«

Zwar sind alle Preisträger US-amerikanische Staatsbürger. Rosbash besitzt aber überdies einen deutschen Pass, den er einem Kollegen aus Berlin unlängst stolz präsentierte - mit den Worten: »Ich finde das deutsche Rentensystem super.« Gewiss ein Scherz. Der wahre Grund liegt vermutlich in seinen familiären Wurzeln, derer er sich erst in den letzten Jahren bewusst wurde: 1938 waren Rosbashs Eltern vor den Nazis aus Deutschland geflohen.

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